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El Dr. David Montero, investigador del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM), de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, descubrió un mecanismo genético por el cual la bacteria Escherichia Coli (E. Coli) y su toxina Shiga –responsables de 2.8 millones de casos de diarrea en niños anualmente en el mundo y potenciales daños multisistémicos– aumenta su virulencia para causar enfermedades graves a nivel intestinal y extraintestinal.
Los resultados le permitieron recibir el premio a la mejor tesis doctoral del país, por parte de la Academia Chilena de Ciencias. El trabajo de este joven científico colombiano busca aportar evidencia para el desarrollo de una futura vacuna contra una de las bacterias patógenas con mayor impacto en la salud pública a nivel global.
El hallazgo ha dado origen a cuatro publicaciones en revistas científicas internacionales, y ha contribuido a la formulación de una vacuna candidata que está siendo evaluada en bovinos, que son el principal reservorio animal de estos patógenos. La tesis doctoral fue reconocida entre trabajos que fueron entregados en el año 2020 en Chile.
Durante este proceso, y como parte de su tesis “Locus de Adhesión y Autoagregación (LAA), una Nueva Isla de Patogenicidad Presente en Cepas Emergentes de Escherichia Coli”, el investigador descubrió cómo este microorganismo adquiere mayor virulencia, a través de mecanismos moleculares que le confieren una mayor capacidad infectiva.
“Hemos identificado en estas bacterias varios elementos genéticos móviles, segmentos de ADN que se adquieren desde otras bacterias y que contienen uno o más genes de virulencia relacionados con mecanismos de infección”, explicó el Dr. Montero, quien actualmente es investigador postdoctoral del programa de Inmunología del ICBM, donde explora aspectos como la respuesta inmune intestinal y la interacción microbiota-patógeno-hospedero.
El joven científico premiado por la Academia Chilena de Ciencias ha integrado en los últimos diez años equipos de investigación dedicados a la comprensión de este microorganismo, específicamente el liderado por el Dr. Roberto Vidal, profesor titular de la Facultad de Medicina de la U. de Chile, quien lidera el proyecto chileno de una inmunización para el reservorio animal de estos patógenos.
“Un trabajo de alta calidad”
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, cada año, las E. coli diarreogénicas son responsables, en general, de la muerte de 380 mil niños menores de cinco años en el mundo, además de 210 millones de episodios de diarrea. La bacteria habita de manera frecuente en el intestino de los organismos de sangre caliente. La mayoría de las cepas de esta bacteria son inocuas, pero algunas pueden causar graves intoxicaciones alimentarias en humanos.
Cepas específicas producen una toxina conocida como Shiga y pueden provocar casos de diarrea al ser adquiridas a través del consumo de alimentos contaminados. Aunque en la mayoría de los casos estas infecciones se resuelven en unos días, la enfermedad puede llegar a poner en peligro la vida, por ejemplo, cuando da lugar al síndrome hemolítico urémico, especialmente en niños pequeños y ancianos.
Debido a la gravedad de esta infección, y aun cuando su tasa de mortalidad no es especialmente alta, los riesgos asociados a la toxina Shiga radican en las potenciales secuelas a largo plazo en poblaciones vulnerables.
Uno de los brotes más graves que se ha registrado en los últimos años fue el que cruzó Europa en 2011, con más de 4 mil casos, en 13 países, 54 muertes y 200 millones de euros en pérdidas para la economía del Viejo Continente. En Chile, la infección se presenta con menor incidencia que en otros países, pero igualmente se informan casos clínicos de personas con diarrea y el síndrome hemolítico urémico.
La presidenta de la Academia Chilena de Ciencias, la Dra. María Cecilia Hidalgo, destacó que el aporte de la tesis doctoral del joven investigador será muy importante para comprender el comportamiento de una bacteria que ocasiona trastornos sanitarios a nivel global. “Es un trabajo de alta calidad y con un propósito muy relevante para la ciencia”, dijo la académica de la Universidad de Chile y Premio Nacional de Ciencias.
Por su parte, la Dra. Rosalba Lagos, integrante de la Comisión que eligió a los dos científicos ganadores, dijo que “este estudio tiene importancia para la vigilancia epidemiológica de estas cepas patogénicas”. El Premio para tesis de doctorado se otorga desde el año 1997 y tiene como objetivo contribuir a la promoción de la ciencia en el país e incentivar a los estudiantes de doctorado, valorando su trabajo investigativo en el desarrollo de su tesis.
La toxina Shiga
La bacteria E. coli productor de Shiga toxina causa infección a nivel intestinal, generando cuadros de diarrea.
Sin embargo, el escenario clínico más amenazante es el síndrome hemolítico urémico, que es especialmente grave en niños pequeños y ancianos. Este es potencialmente mortal y se presenta cuando la Shiga toxina llega al torrente sanguíneo y se disemina a varios órganos causando daños en estos. Entre los órganos más afectados están los riñones, el sistema nervioso y la sangre, donde destruye glóbulos rojos y disminuye el número de plaquetas.
“La epidemiología de estas infecciones demuestra que los niños menores de cinco años son más susceptibles de desarrollar enfermedades graves por esta bacteria. Además de un cuadro diarreico típico, que pueden durar tres o cuatro días y que en el 99% de los casos no genera ninguna secuela, en niños o personas de la tercera edad pueden producirse daños a distintos órganos, como los riñones o el sistema nervioso central”, apunta el Dr. Montero.
Este Biólogo de la Universidad del Cauca, Colombia, magíster en Microbiología y Doctor en Ciencias Biomédicas de la Universidad de Chile, expone que algunas de las hipótesis que explican este daño a menores y personas de la tercera edad tienen que ver con la fortaleza de los sistemas inmunes de ambas poblaciones (en el primer caso, aún en desarrollo, y en el segundo, ya debilitado), aunque también gana terreno una segunda visión: la relación entre bacterias, microbiota (conjunto de bacterias del organismo y que son beneficiosas) y el hospedero humano.
“Existe una relación patógeno-microbiota-hospedero. Todos tenemos bacterias que habitan en las distintas mucosas (intestinal, respiratoria y urogenital) del cuerpo y en la piel. Normalmente son benéficas, nos cuidan, y es lo que conocemos como microbiota. Pero esta microbiota va cambiando a lo largo de la vida. No es igual la microbiota de un recién nacido que la de un adulto joven o la de un adulto mayor. Los patógenos que ingresan a nuestro organismo interactúan con la microbiota que nos defiende de ellos. Pero a veces no es capaz de hacerlo. Aparentemente, la microbiota de un niño menor de cinco años no sería tan eficiente para defendernos de la E. coli productor de Shiga toxina”, puntualiza el Dr. Montero.
Isla de patogenicidad
Desde la Academia Chilena de Ciencias, la investigadora de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile, Dra. Rosalba Lagos, subraya que la importancia de la tesis premiada es que el estudio se realizó en cepas patogénicas de E. coli que producen la toxina Shiga, un importante factor de virulencia.
“Por estudios genómicos, se identificaron elementos conjugativos e integrativos, que transfieren de un genoma a otro segmentos de ADN (islas de patogenicidad) donde se codifican los factores de virulencia”, explica la Dra. Lagos. El concepto de isla de patogenicidad es clave para comprender los mecanismos por los cuales esta bacteria se vuelve más amenazante para los humanos.
El Dr. Montero lo explica: “dentro de los elementos genéticos móviles, que se transmiten de una bacteria a otra, hay diversas clases. Uno de ellos es la isla genómica, que son segmentos lineales de ADN, dentro de los cuales están presentes distintos genes. Entre estos genes, hay unos que codifican para factores de virulencia (proteínas que usan los patógenos para causar daño), por eso se define a estas regiones como islas de patogenicidad. Es un mecanismo evolutivo de las bacterias, para adaptarse mejor a un nuevo hospedero”.
El estudio se llevó a cabo en modelo animal, con el propósito de determinar qué genes utilizan estas cepas para colonizar y causar daño en el intestino. Para ello, secuenciaron y analizaron el genoma de cientos de E. coli patógenas y los compararon con las conocidas como E. coli “comensales”, que no causan daño al humano.
A través de técnicas genéticas, lograron determinar que muchas regiones de ADN solo estaban presentes en bacterias patógenas. “Una vez que encontramos estos elementos genéticos móviles los caracterizamos genética, funcional y molecularmente. Luego, retiramos algunos segmentos genéticos de esta bacteria y evaluamos sus niveles de colonización y virulencia usando un modelo de infección animal”.
El resultado es que las cepas a las que se les retiró el segmento de ADN fueron menos eficientes en colonizar el intestino en comparación con las bacterias silvestres (que no tenían ninguna deleción de ADN).
“Fue evidente que ese segmento era importante para el mecanismo de infección de la bacteria. Este hallazgo tiene un impacto en la comprensión de la ecología de las bacterias, para la epidemiología y también para vigilancia de estos patógenos, porque cuando una bacteria tiene más genes de virulencia, va a poder causar una enfermedad potencialmente más grave”, resumió el científico del ICBM.
Los resultados obtenidos dieron origen a cuatro artículos científicos publicados en revistas de alto impacto, incluyendo “Emerging Microbes & Infections” y “Scientific Reports” del grupo editorial Nature.
Vacuna candidata en desarrollo
El Dr. Montero ha sido parte en la última década del equipo del Dr. Roberto Vidal, que actualmente trabaja en el desarrollo de una vacuna contra la E. coli productor de Shiga toxina, y que se evalúa actualmente en ganado bovino. El científico del ICBM explica que sus investigaciones, entre ellas la tesis reconocida por la Academia Chilena de Ciencias, buscan aportar ciencia de base para generar una transferencia tecnológica en los próximos años.
De hecho, los genes identificados en esta reciente investigación fueron incluidos en la formulación de los antígenos para la futura vacuna contra este patógeno. “En esta tesis encontramos elementos genéticos que son de importancia para los mecanismos de infección de la bacteria”, señala el Dr. Montero.
“Las vacas son el principal reservorio animal y si uno quiere combatir este patógeno lo que quisiera es eliminarlo de ese reservorio, para disminuir la probabilidad de que sea transmitido al humano. La vacuna candidata del laboratorio del Dr. Vidal está inicialmente dirigida al ganado bovino, en el contexto de un proyecto FONDEF. Los primeros resultados de su efectividad estarán el próximo año”.
Según la OMS, el origen principal de los brotes de E. coli productor de Shiga toxina son los productos de carne picada cruda o poco cocinada, la leche cruda y las hortalizas contaminadas por materia fecal de bovinos. Al preparar los alimentos en el hogar, hay que seguir las prácticas básicas de higiene de los alimentos, entre ellas la de cocerlos bien.
El organismo internacional además recomienda la aplicación de cinco medidas de inocuidad para prevenir las infecciones de este agente infeccioso, entre ellas practicar una buena higiene personal, proteger los campos de la contaminación fecal por animales y evaluar y gestionar los riesgos del agua de riego.
(Por: Luis Francisco Sandoval. Agencia Inés Llambías Comunicaciones).
