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Un 95% de la población es portadora del virus Epstein-Barr, un patógeno causante de mononucleosis y que también podría estar relacionado con el desarrollo de cáncer. Un proyecto Fondecyt, adjudicado a un laboratorio del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, explorará esta asociación.
Este virus tiene su primoinfección la gran mayoría de las veces en edades tempranas de la infancia y se cursa de manera asintomática. Sin embargo, cuando la persona lo adquiere en la adolescencia o la adultez, el virus ocasiona mononucleosis –comúnmente llamada “enfermedad del beso”- con cuadros severos.
En específico, la investigación abordará de qué manera este virus, sumado a factores ambientales como el consumo de tabaco, puede ser origen de tumores cancerígenos en las zonas de la cabeza y cuello. Esto debido a que en pacientes con ambas condiciones se ha observado mayores cargas virales, expone el líder del estudio, el Dr. Francisco Aguayo, académico del programa de Virología de ICBM.
Datos epidemiológicos a nivel global determinan que uno de cada seis cánceres es causado por infecciones virales, siendo algunos virus como el de la hepatitis B (cáncer de hígado) y el del papiloma humano (de cuello uterino) algunos de los más comunes. Una referencia particular es el virus HTLV-1, responsable del 99% de las leucemias por células T en adultos.
Según el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos ciertos agentes infecciosos, incluyendo virus, bacterias, y parásitos pueden causar o aumentar el riesgo del desarrollo de tumores. Los “virus oncogénicos” son aquellos virus que poseen la propiedad de poder transformar la célula que infectan en una célula tumoral.
Uno de los principales mecanismos por los cuales un virus puede desencadenar la transformación celular en una célula tumoral es que se integre al genoma del hospedero, puede hacerlo de manera tal que se inserte cerca de un protooncogén, promoviendo su activación.
El Dr. Aguayo, quien trabajará en este estudio junto a un equipo de investigadores del ICBM (sumado a algunas colaboraciones con otros organismos locales e internacionales) por los próximos cuatro años, comentó que el virus Epstein-Barr tiene esta característica ya que ingresa al organismo y nunca más es eliminado.
“Sabemos que aproximadamente el 15% de las infecciones virales en el mundo están asociadas etiológicamente al desarrollo de cáncer. Y allí tenemos un conjunto de virus caracterizados como promotores de la enfermedad. Uno de ellos es Epstein-Barr, que es tremendamente transversal y cuyo único reservorio es el ser humano”, dijo el científico, quien es también investigador asociado del Centro Avanzado de enfermedades Crónicas (ACCDiS).
Desafío sanitario global
Aunque la gran mayoría de la población mundial está infectada, solo un pequeño porcentaje desarrolla finalmente alguna enfermedad asociada a este virus. En particular, no se conocen con exactitud los mecanismos y factores potencialmente involucrados en la capacidad de este virus de causar cáncer.
Entre los factores ambientales potencialmente responsables, el consumo de tabaco podría ser uno de los más importantes. La investigación buscará entender el rol del humo del cigarrillo en la activación de capacidad de Virus Epstein-Barr de promover la aparición de células cancerígenas.
El trabajo liderado por el Dr. Aguayo se enfocará en los tumores que surgen en la zona de la cabeza y el cuello, entre ellos, los que afectan a la cavidad oral o la nasofaringe (la parte superior de la garganta, detrás de la nariz). “A la luz de todos estos antecedentes, la relación entre el virus Epstein Barr y los cánceres asociados constituye un grave problema de seguridad pública, no solo en nuestro país, sino que a nivel mundial”.
“En nuestro estudio planteamos la idea de que hay una cooperación entre el humo del cigarrillo y el virus Epstein-Barr para el desarrollo de cánceres epiteliales (del tejido), básicamente aquellos que ocurren en la cavidad oral o en la zona de la cabeza del cuello. Proponemos tres mecanismos sobre los cuales hay algún respaldo que permite sustentar las hipótesis”, añadió el académico.
Los datos generados podrían también ser útiles para entender el rol del virus Epstein-Barr en el desarrollo de cáncer gástrico, altamente prevalente en Chile.
La primera hipótesis es que el humo del cigarrillo podría favorecer el establecimiento de la “latencia del virus” (su capacidad de permanecer inactivo dentro de la célula), un requisito fundamental para el desarrollo del cáncer. Según explica el científico del programa de Virología de ICBM, sin esta latencia es imposible que la infección viral derive en un posterior desarrollo de cáncer.
Esto se explica porque el virus solo puede establecer dos tipos de interacciones con su hospedero. Una de ellas se da en los linfocitos B (células del sistema inmune), donde se encuentra el reservorio del virus en estado de latencia con eventuales reactivaciones. Pero una segunda es en las células epiteliales, donde el virus se activa, se produce maduración viral y su salida de la célula.
“Paradójicamente, aunque esta situación es incompatible con el desarrollo de cáncer, cuando se analizan muestras de tumores de la nasofaringe o cáncer gástrico, por ejemplo, es posible encontrarlo en estado de latencia. Lo que planteamos es que el humo del cigarrillo es capaz de favorecer el establecimiento latente del virus en la célula epitelial, un evento fundamental dentro de la patogenia y el desarrollo de cáncer promovido por este virus”.
Una segunda aproximación del estudio es determinar si el consumo de tabaco (y algunos componentes en particular de las sustancias del cigarrillo) puede activar una región dentro del genoma del virus, de su material genético, que se traduce a su vez en la activación de un proceso llamado ciclo lítico. Esta función constituye el principal método de reproducción viral (replicación) y conlleva la destrucción de células infectadas.
No obstante, los investigadores del ICBM proponen como hipótesis que el humo del cigarrillo no solo favorece la latencia, sino también la activación parcial del ciclo lítico, un mecanismo conocido como “ciclo lítico abortivo”. El Dr. Aguayo añadió que en su laboratorio ya manejan datos auspiciosos al respecto, lo que podría proporcionar una segunda arista en la comprensión del vínculo entre el virus Epstein-Barr y cáncer.
Finalmente, la tercera variable a explorar se relaciona con los componentes “per se cancerígenos” del cigarrillo. Para ello, detalló el científico nacional, “vamos a evaluar que el humo puede cooperar con una proteína viral de expresión tardía que se llama BARF-1, que ha sido caracterizada como una proteína inductora de tumores. Buscamos describir en modelos in vitro e in vivo una eventual cooperación entre los componentes del tabaco y esta proteína viral, y de esta manera establecer si hay efectos aditivos o sinérgicos entre ambos”.
La enfermedad del beso
El virus de Epstein-Barr es un virus de la familia de los herpesvirus. Es la mayor causa de la mononucleosis aguda infecciosa, síndrome común caracterizado por fiebre, garganta irritada, fatiga extrema y ganglios linfáticos inflamados. La infección por este patógeno se da en todo el mundo. La mononucleosis infecciosa es conocida también como fiebre ganglionar de Pfeiffer o como «la enfermedad del beso» ya que se transmite por contacto directo de saliva.
“Es un virus extremadamente ubicuo, presente en el 95% de la población mundial. La infección ocurre en la temprana infancia y pasa asintomática. Los padres no se dan cuenta que el niño se infectó a través de la cavidad oral. Es capaz de llegar a la orofaringe donde ocurre el traspaso a linfocitos B. Aquí el virus se establece en latencia de por vida”, explica el Dr. Aguayo.
El virus Epstein-Barr es la causa más común de la mononucleosis infecciosa, una condición aguda, febril y autolimitada. En la mayoría de los casos, se cura sola en dos o tres semanas. En caso de pacientes inmunodeprimidos por inmunodeficiencia celular previa, trasplantes de médula ósea, y de órganos sólidos, puede dar lugar al tumor de Burkitt (especialmente en zonas endémicas de malaria) u otros síndromes linfoproliferativos.
Las consecuencias de desarrollar mononucleosis infecciosa, pensando en la patogenia de la infección viral a lo largo de la vida, no son totalmente conocidas. “Hay cierta evidencia de que podría haber un mayor riesgo de cáncer en edades más avanzadas, aunque eso no es concluyente y requiere mayor investigación”.
El académico expuso que el propósito del estudio es generar conocimiento de base para entender como este virus en particular se asocia a cáncer, porque son múltiples los indicios de que en esta vinculación son fundamentales los factores medioambientales. En este sentido, puntualizó, avanzar en la comprensión científica del fenómeno podría contribuir a generar mejores estrategias preventivas en el desarrollo de tumores relacionados.
Chile es, además, el país con mayor consumo de tabaco de la región. Un tercio de las personas entre 15 y 65 años se declara fumador habitual; la problemática causa 52 muertes al día. “En este sentido, encontrar un factor ambiental asociado al desarrollo del cáncer podría ser de utilidad para fortalecer estrategias preventivas, por un lado, y determinar posibles blancos terapéuticos, por otro. Pero todo es aún muy preliminar”.
La investigación activó colaboraciones internacionales con grupos en Argentina, Estados Unidos y Brasil, lo que además permitió incorporar tecnología como cultivos celulares en 3D. A través de esta herramienta es posible explorar in vitro lo que ocurre en el epitelio con la interacción entre este patógeno y el humo del cigarrillo para el desarrollo de tumores.
A diferencia de otros virus como el del papiloma humano, Epstein-Barr no se integra de manera irreversible al genoma de los seres humanos, lo cual permite vislumbrar que posibles acciones para su reactivación podría ayudar a combatirlo.
“El virus permanece con todo su genoma indemne y anclado al patrimonio genético de la célula hospedera. Por tanto, activar los virus y así atacar los tumores asociados a la infección viral es una conversación promisoria. Esperamos que la evidencia que aportemos sea útil a esas estrategias”, concluyó el científico del ICBM (Por: Luis Francisco Sandoval. Agencia Inés Llambías Comunicaciones).
